60余年化疗药物新用：高剂量环磷酰胺可刺激免疫系统对淋巴瘤发起攻击

恶性B细胞淋巴细胞（Malignant B-cell lymphocytes）；图片出处：美国国家癌症研究所（Image courtesy of National Cancer Institute）

2019年7月1日——美国马萨诸塞州波士顿讯

• 研究发现：在化疗药物中，环磷酰胺（Cyclophosphamide）是治疗多种癌症的中流砥柱，若大剂量使用该药物，它可以兼顾化学和免疫两种疗法一起作用
• 启发：该药物的新用可促使学界在其它癌症中找到刺激免疫系统攻击的新方法

60余年以前，英国医师伯基特（Denis Parsons Burkitt）及同事们在癌症医学领域取得重大成就：在撒哈拉以南非洲地区治疗淋巴瘤儿童时，他们用大量的化疗药物环磷酰胺（cyclophosphamide）并取得成功。如今，丹娜—法伯癌症研究所团队证实：对于该药物作用机制的传统认知并不全面。

今日，《癌症·探索》（Cancer Discovery）期刊发表了丹娜—法伯癌症研究所的论文，研究人员证实了：除了已知的大剂量环磷酰胺可以直接杀死癌细胞外，它还能够在细胞上激发一种免疫系统的攻击。这项发现解决了长期困扰学界的问题，暨环磷酰胺与其它烷化剂（alkylating agents，历史最悠久且应用最为广泛的化疗类型）如何作用，并提出了一种在特定癌症类型中激发免疫系统攻击的新方法。

“我们的成果显示：在高剂量设定下，环磷酰胺和其它烷化剂会模糊化疗和免疫疗法的界限。”该研究的资深作者、丹娜—法伯癌症研究所David Weinstock博士（David Weinstock, MD）说道。“这些发现为开启关键的免疫系统细胞以扩大现有疗法影响力提供了建议。”

1954年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了环磷酰胺作为抗癌的标准疗法药物，而当时它仅是同类药物中第八项获批的。当伯基特和他人用大剂量的环磷酰胺治愈淋巴瘤儿童（现称为伯基特淋巴瘤，Burkitt lymphoma）时，这种药物才成为癌症治疗的中流砥柱，当时伯基特淋巴瘤的死亡率为100%，而有时患者仅需一剂就得以痊愈。现在，较低剂量的环磷酰胺和其它烷化剂被用于许多癌症的治疗，包括乳腺癌、卵巢癌和儿童期癌症。

烷化剂将名为烷基（alkyl groups）的化学成分附着到癌细胞的DNA上，使得DNA分子有所破坏。这种损害破坏了癌细胞复制DNA的能力，最终致使其分裂。

历年来，多条有关发挥药物有效性的研究线索交错证明，除了摧毁癌细胞DNA还有其它方法。例如：研究人员发现：尽管在某些癌症的用药中，高剂量比低剂量有效得多，但两种用药引起的DNA损害数量相同，这就暗示了高剂量用药发挥作用时还有其它的作用因子。零散的数据指向了免疫系统。

另外一条线索源于伯基特淋巴瘤组织的病理学研究。Weinstock博士指出： “在显微镜观察下，具有MYC基因重排的伯基特淋巴瘤和其它高级别淋巴瘤（high-grade lymphomas）有一种 “漫天星空（starry sky）” 的外形，同时在淋巴细胞中伴有大量的巨噬细胞（macrophages，一种免疫系统细胞）。”

在这项新研究中，研究人员聚焦于高剂量环磷酰胺对巨噬细胞的影响上——在正确的条件设置下，巨噬细胞会吞噬感染细胞或处于消亡过程中的细胞。在置入人类淋巴瘤组织的小鼠模型中，研究人员证实：高剂量的环磷酰胺（而非正常剂量）以严重压迫淋巴瘤细胞的方式摧毁了肿瘤细胞。受到压迫的细胞通过分泌细胞因子（cytokines）——召集巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的物质——而有所响应。

研究人员对上千个巨噬细胞逐个展开研究，以判断其中哪些基因呈活化状态或有所表达。他们发现：一个表达CD36和FcgRIV蛋白质的子集对受压的淋巴瘤细胞表现出特别的 “食欲” 。Weinstock博士说道，该子集被称为 “超级巨噬细胞（super-macrophages）” ，暨它们 “狼吞虎咽” 地吞噬了淋巴瘤细胞。

尽管对于非伯基特淋巴瘤患者而言，高剂量的环磷酰胺和其它烷化剂或许毒性过大，研究人员正在探索另外一种可能：模拟高剂量环磷酰胺和其它烷化剂压迫癌细胞的能力，但同时缓和毒副作用。

Weinstock博士观察到，这些研究发现或与 “双打击” 淋巴瘤（ “double-hit” lymphomas）的治疗尤为相关，后者因MYC基因重排和浸润程度而著称。目前，针对双打击淋巴瘤的靶向疗法（targeted therapies）极为欠缺，而这种淋巴瘤不仅占弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphomas）的6%到10%，一般而言，患者的预后也较差。

该研究的通讯作者是丹娜—法伯癌症研究所的Chen Lossos。联合作者名单如下： Amanda L. Christie, MSc, Alexandria Van Scoyk, Kay Shigemori, Kristen E. Stevenson, Sara Morrow, Olivia D. Plana, Kristen L. Jones, Huiyun Liu, Rebecca Modiste, and Quang-De Nguyen, PhD, of Dana-Farber; Yunpeng Liu and Michael T. Hemann, of the Broad Institute of MIT and Harvard University and the Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT; Kellie E. Kolb, Sanjay M. Prakadan, PhD, and Alex K. Shalek, PhD, of the Broad Institute, Institute for Medical Engineering and Science, the Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, and the Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard; Cameron Fraser and Kristopher A. Sarosiek, PhD, of Harvard T.H. Chan School of Public Health and Harvard Medical School; Christian P. Pallasch of University Hospital of Cologne, Cologne, Germany; Jeffrey W. Craig, MD, Elizabeth A. Morgan, MD, and Jon C. Aster, MD, PhD, of Brigham and Women’s Hospital; and Francisco Vega, MD, PhD, of University of Miami/Sylvester Comprehensive Cancer Center。

该研究由以下机构和组织赞助支持：美国国立综合医学研究所（National Institute of General Medical Sciences，奖项编号：T32GM007）；癌症系统生物学论坛（the Cancer Systems Biology Consortium，U54 CA217377）；Searle学者项目（Searle Scholars Program）；贝克曼青年科研人员项目（Beckman Young Investigator Program）；美国国立卫生研究院新创新人员奖项（NIH New Innovator Awards1DP2OD020839, 5U24AI118672,1R33CA202820, 2U19AI089992, 1R01HL134539, 2RM1HG006193, and 2P01AI039671）；皮尤-斯图尔特学者奖（the Pew-Stewart Scholars）；斯隆化学奖学金（Sloan Fellowship in Chemistry）；美国国立癌症研究所癌症中心辅助奖部分奖项（Cancer Center Support Grant P30-CA14051 from the National Cancer Institute）；麻省理工学院精准癌症医学中心（the MIT Center for Precision Cancer Medicine）；以及科赫研究所-丹娜—法伯/哈佛癌症中心桥梁项目（the Koch Institute-Dana-Farber/Harvard Cancer Center Bridge Project）。

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